Serien utspelar sig under och efter det amerikanska inbördeskriget och skildrar löjtnant Mike "Blueberry" Donovans resor och äventyr i Vilda Västern. Ibland löser han tilltrasslade indiankonflikter. Stundtals står han på indianernas sida. Ofta är han efterlyst, misstänkt för både det ena och det andra. Helst vill han nog bara sitta vid ett stillsamt pokerbord och smutta på en sval whisky. I de fem s.k. "Mister Blueberry"-albumen, som utspelar sig efter att han tagit avsked från kavalleriet, dricks det en hel del. Det verkar ungefär som om Blueberry själv blir till en av sina två försupna sidekicks, Jim McLure och Red Neck, när dessa Windy- och Salasso-kopior väl försvunnit ur handlingen.
Enligt uppgifter lämnade av (en kanske inte hundra procent allvarlig) Giraud i en intervju befinner sig Blueberry runt sekelskiftet 1900 uppe i bergen i norra Mexiko och utför mystiska ceremonier tillsammans med några av apachernas häxdoktorer. Dessa äventyr är dock varken tecknade eller skrivna ännu.