Serien handlar om den brådmogne, men socialt missanpassade, Kalle, vars fantasi och intelligens bara överträffas av kärlek till vännen Hobbe – en (i Kalles värld) riktig tiger, som tar formen av en tygtiger så fort andra människor kommer i närheten. Han bor tillsammans med sin mamma och pappa (enligt uppgift Wattersons favoritfigurer), i en förort. Medan Kalle går i lågstadiet, jobbar pappa och mamma är hemmafru. Pappan gillar att narras med Kalle genom att berätta smålögner om livet, medan mamman mest är trött på Kalles ständiga påhitt. Ibland, dock sällan, kommer Kalles farbror på besök.

Andra figurer i serien är Sussie, grannflickan, som är mer cynisk och har tjejbaciller, och som faktiskt verkar tycka att det är roligt i skolan, Kalles barnvakt, och skräck, Rosalyn, (eller Rigmor som hon kallas i de gamla albumen) som mest är intresserad av att prata i telefon, Kalles hårt prövade lärarinna, den stora killen vid namn Olle som mobbar Kalle (och som har skäggväxt i lågstadiet), och så Kalles olika alias – i Kalles fantasi förvandlas han nämligen till olika dinosaurier, rymdhjälten Spiff, en film noir-deckare, sin egen dubbelgångare eller en ond gud som ödelägger hela sandlådan. I seriens fantasielement, som ofta har en komisk koppling till verkligheten, byts ibland stilen på seriens teckningar till till exempel realism eller kubism.