På höjden av det glada 1920-talet är jazz konung, billig sprit flödar fritt och pöbeln härskar över gatorna. Det är en tid av välstånd, lyx och dekadens, och klyftan mellan rik och fattig ökar ytterligare i spåren av första världskriget. Under en sådan tid av stora förändringar och uppror kommer de mörka ting som rör sig under människornas värld till ytan, och då är det upp till Magdalenaorden, i huvudsak dess energiska medlem Syster Rosette Christopher och hennes själsbundna partner Chrno, att kämpa mot hoten som allt oftare dyker upp spridda över USA. Men en skugga finns i både Rosette och Chrnos förflutna, vilket får dem att anstränga sig ytterligare i jakten på Rosettes förlorade broder Joshua, som togs ifrån henne av syndaren Aion, en djävul som delar ett mörkt och blodigt förflutet med Chrno och har som yttersta mål att störta både himmel och helvete.

Mangan och animen börjar identiska, men halvvägs genom deras respektive handlingar utvecklas de mot två olika slut. Vissa karaktärer och deras roller i handlingen, bland annat Rosette och Aion, ändrades i filmatiseringen av mangan. En stor del av handlingen drivs av huvudkaraktärernas individuella bakgrunder och deras komplexa förhållanden.