"Tom & Jerry" handlar om den eviga katt-och-råtta-leken ur ett humoristiskt perspektiv. Vanligtvis slutade de med att Jerry (musen) förnöjt satt i sitt hemtrevliga mushål och mumsade på det som han gjort en raid för att erövra, medan Tom (katten) låg i sin korg, endera höljd i bandage eller tydligt missformad av något av Jerrys tillhyggen. Återkommande bifigurer inkluderade Mammy Two Shoes, en stereotyp svart "mammy", vars huvud man vanligtvis inte kunde se (omdubbad och retuscherad till vit kvinna för senare amerikansk TV-animation, en marknad där ras var ett känsligt ämne), Tuffy (tidigare Nibbles), en grå och naiv mus något yngre än Jerry, samt Spike, en bulldog, och hans son Tyke. Spike allierade sig ofta med Jerry mot Tom, eller så lyckades Jerry utnyttja honom för sina egna syften. Serieversionen har tecknats bl.a. av Harvey Eisenberg och Oscar Martin