Åsa-Nisse – "Nisse på Åsen" – och hans bäste vän Klabbarparen är två medelålders hemmansägare i Knohult i Småland. Nisse är den finurlige upptågsmakaren, Klabbis den lite trögare men alltid hjälpsamme kumpanen. Deras fruar Eulalia (av Nisse kallad "Sarons ros") och Kristin framställs ofta som "lea kärringar" och grälsjuka huskors, men det har under åren visat sig att de äkta makarna ändå är rätt förtjusta i varandra. I Knohult bor även lanthandlaren Sjökvist, en ungkarl med obesvarad åtrå efter unga kvinnor. En av Nisses och Klabbis favoritaktiviteter är att driva med Sjökvist och spela honom olika spratt. Övriga favoritsysslor inkluderar jakt och fiske – vanligtvis tjuvjakt och tjuvfiske – som leder dem till klammeri med rättvisan, representerad av Landsfiskalen eller Fjärdingsmannen. Nisse är dessutom en uppfinningsrik man som konstruerar allehanda uppfinningar och upprättar tillfälliga affärsverksamheter. Herrarna är förtjusta i alkoholhaltiga drycker, något som deras hustrur starkt opponerar sig mot.
Så långt är handlingen i novellerna, filmerna och de tecknade serierna gemensam. I övrigt skiljer de sig åt rejält, både i handling och karaktär. Cederholms Åsa-Nisse är en bra mycket mer förslagen och ofta illvilligare typ än hans motsvarigheter i filmerna och serierna. Stämningen i novellerna är lite skitigare, lite brutalare, välkryddad med snus och brännvin och lagbrott. Man talar en mycket starkare småländsk dialekt och man har ett större figurgalleri – återkommande vänner som Himmelsbergarn, Esperydarn och Kalle i Hultet förekommer knappast i filmerna och serierna. Figuren Knohultarn finns visserligen med även i serieversionen, men spelar sällan en framträdande roll.